Avtosomne bolezni
-3 gl.nemozaične kromosomske bolezni kompatibilne z življenjem:
Downov sindrom (trisomija 21): 47 kromosomov;
-fenotip: hipotonija, ploščat obraz, epikantus, izbočen jezik, kratek vrat, nižje postave, krajše okončine, inteligenca zelo variira in ne preseže IQ 70; 15x večja verjetnost za levkemijo, 1/2 otrok rojenih s srčno napako, transverzalna brazda na dlani, večji presledek med prvim in drugim prstom na nogi, otroci zaostajajo v rasti in imajo slab mišični tonus, moški sterilni, ženske pa ne; povprečna življenjska doba je 50 let če ne umrejo prej, hitreje se starajo, pogosto zbolijo za Alzheimerjevo boleznijo
-približno 95% bolnikov ima trisomijo 21, ki nastane zaradi nondisjunkcije 21. kromosomskega para; v 90% primerov se napaka zgodi v maternalni mejozi
-približno 4% bolnikov ima 46 kromosomov med katerimi je med 21q in drugim krakom drugega akrocentričnega kromosoma (14 ali 22) Robertsonova translokacija à ni v povezavi s starostjo matere; velika verjetnost če je npr. mati prenašalka za translokacije
-prenašalci Robertsonovih translokacij 14. in 21. kormosoma imajo samo 45 kromosomov: 1 kromosom 14 in 1 kromosom 21 sta izgubljena – nadomesti ju translociran kromosom
-translokacija 21q21q à kromosom, ki vsebuje dolga kraka dveh kromosomov 21; prenašalci te translokacije ne morejo imeti normalnih potomcev (trisomija ali monosomija 21)
-manjši delež bolnikov so mozaiki, ki nastanejo postzigotično (fenotip je bolj blag)
-delna trisomija 21 – zelo redka; samo del dolgega kraka kromosoma 21 je potrojen, zato ga tudi težje diagnosticiramo
Edwards sindrom (trisomija 18) 1/7500
-fenotip: mentalna retardacija, malformacije srca, iztopajoči okcipitalni del lobanje, nizko položena malformirana ušesa, prekrižanje 2. in 5. prsta preko 3. in 4., ''rocker-bottom'', redko preživijo 3 tedne
-80% so ženske
-20% primerov – translokacija, ki vključuje cel ali večji del kromosoma 18 – lahko de novo ali podedovana
Patau sindrom (trisomija 13)1/20000-25000
-močna mentalna retardacija, razcep neba in ustnice, ušesne malformacije, mikrocefalija, široko odprti šivi, srčne in urogenitalne anomalije, policistična ledvica, iris kolobarna ali izguba oči, 'umrejo v prvem mesecu po rojstvu, rocker-bottom prsti.
-umrejo v prvem mesecu po rojstvu
-povezan s starostjo matere
-dodaten kromosom navadno nastane z nondisjunkcijo v maternalni mejozi I
-Avtosomalni delecijski sindromi:
Cri du chat sindrom
-delecija na p kraku kromosoma 5,(5p15)
-mikrocefalija, okrogel obraz, hipertelorizem, epikhautus, nizko položena ušesa, mikrognatija, mačji jok, srčne napake, mentalna retardacija
-delecijski segmenti variirajo na kromosomu 5p, del, ki pa manjka pri vseh bolnikih, pa je 5p15
-Mikrodelecijski sindromi:
-veliko dismorfičnih sindromov je povezanih z majhnimi delecijami, ki so genetsko neuravnoteženi in se nanašajo na segmentne aneusomije (zaznamo jih z visoko resolucijsko kromosomsko analizo ali z FISH-om)
-zlomi se nahajajo na ponavljajočih se zaporedjih à delecije povzroča nepravilna rekombinacija blizu ponavljajočih se zaporedij
DiGeorgov sindrom (velokardiofacialni sindrom)(FISH)
-avtosomna dominantna bolezen
-velo=razcep neba, cardio=prirojena srčna napaka(VSD),facial=dolg obraz z displastičnimi znaki, displastična ušesa, majhna glava, zaostanek v razvoju, dolgi in tanki prsti
-delecija znotraj 22q11, ki obsega 3000 kp
-kranofacialne anomalije, mentalna zaostalost, srčne napake, zaostanek v razvoju
Williams sindrom
-delecija 7q11.23, delecija na elastin genu
-avtizem, težave s spominom, palčku podoben obraz, težave s srcem in ožiljem (pomanjkanje elastina), IQ 50-60, to so ektraveritane osebe, pogosto glasbeno nadarjene, bogato izažanje
Angelman sindrom
-izguba (delecija) maternalne kopije na kromosomu 15q11.2-q13 regije(mikrodelecija-70%, imprinting-3-5% UPD-2-3%, mutacija UBE3A gena-5-7%)
-zaostanek v razvoju, veselost, umska prizadetost, ataksična hoja, epileptični napadi, odsotnost govora, debelost, težave s spanjem
Prader-Willi sindrom8odsotnost FISH signala na enem kromosomu 15)
-1/15000, odsotnost paternalne kopije na kromosomu 15q11.2-q13, UPD-dve maternelni kopiji, napačen imprinting
-hipotonija in težave s hranjenjem po rojstvu, obrazni dismorfizem, hipogonadizem, zapoznela puberteta, srednja do lažja mentalna prizadetost, pretirano hranjenje in debelost, težavno vedenje.
Kallman sindrom
-Xp22.3
-anosomija, zmanjšano vidno polja, infertilnost, odsotnost olfaktornih in GnRH neuronov
Spolni kromosomi in bolezni
Y KROMOSOM
-pri moški mejozi se ponavadi X in Y kromosoma parita s segmenti na koncih njunih kratkih krakov à na tem območju poteka tudi rekombinacija à ta segment vsebuje pseudoautosomalno regijo (zaporedja na tem delu sta pri X in Y enaka); reven z geni
-če poteka rekombinacija izven pseudoautosomalne regije lahko nastaneta 2 redki nenormalnosti: XX moški, XY ženska (Y izgubi SRY regijo)
-SRY gen (sex-determinating region on Y) – leži blizu pseudoautosomalne meje na Y kromosom; kodira DNA-vezavni protein, ki je verjetno transkripcijski faktor (ni znano katere gene regulira); je nujen za razvoj moških genitalij
X KROMOSOM
-en X je inaktiviran, da se izenači ekspresija X-vezanih genov pri obeh spolih
-inaktivni kromosom X prevzame konformacijo Barrovega telesca (v interfaznem jedru)
-inaktivni X kromosom svojo DNA podvoji kasneje v S fazi kot aktivni X
-promotorske regije večine genov na inaktivnem X je metilirana
-nekaj genov (10-15%) se izogne inaktivaciji in se izražajo tako na aktivnem, kot na neaktivnem X kromosomu
-X inaktivacijski center vsebuje nenavaden gen – XIST (regulatorni lokus za X inaktivacijo) in je transkripcijsko utišan na aktivnem X kromosomu; v primeru strukturno nenormalnega X kromosoma, bo ta vedno neaktiven
-nenaključna inaktivacija X se pojavi v primeru avtosomne translokacije à pri uravnoteženih translokacijah se bo inaktiviral normalen X, pri neuravnoteženih pa bo normalen X vedno aktiven
Klinefelterjev sindrom (47,XXY)
-bolniki so visoki in suhi, hipogonadizem, sterilnost (majhni testisi), ginekomastija, težave pri učenju, slabše psihosocialno prilagajanje, visoka stopnja variiranja fenotipa
-imajo Barrovo telesce
-približno polovica bolnikov so posledica napak v paternalni mejozi I, zaradi napake pri normalni Xp/Yp rekombinaciji v pseudoautosomalni regiji
-približno 15% pacientov ima mozaični kariotip (zelo variabilen fenotip)
-več tipov: 47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXY (več X kromosomov, večja prizadetost)
47,XYY sindrom
-normalen fenotip
-nastane zaradi paternelne non-disjunkcije v mejozi II
-imajo večje tveganje za učne in vedenjske motnje (hiperaktivnost, impulzivnost), nekoliko nižji IQ
trisomija X(47,XXX)
-normalen fenotip
-navadno fertilne (potomci imajo večjo verjetnost za kromosomske napake)
-70% bolnic ima težave pri učenju
-2X sta inaktivna in se pozno podvajata
-večina nastane zaradi napak v maternalni mejozi I
Turnerjev sindrom (45,X)
-približno 1/4 bolnikov ima mozaični kariotip
-manjša postava, sekundarni spolni znaki niso izraženi, širok vrat in ramena, pogoste srčne napake, ob rojstvu pogosti edemi stopal, normalna inteligenca, sterilnost, ni sekundarnih spolnih znakov
-v 70% je X podedovan od matere – kromosomka napaka je navadno parentalna
-visoka stopnja spontanih splavov (99%)
46, XY ženske
-SRY ni izbrisan ali mutiran
-duplikacija dela kratkega X kromosoma
-DAX 1 gen na Xp21 kodira transkripcijski faktor, ki igra pomembno vlogo pri določanju spolnih gonad
-presežek SRY – tvorba testisov; presežek DAX 1 – zatre funkcijo SRY (razvoj ovarijev)
ženski pseudohermafrodit (46, XX)
-navadno imajo kongenitalno adrenalno hiperplazijo
-normalen razvoj ovarijev, maskulinizacija zunanjih genitalij (povečan klitoris, fuzija ustnic – nastane skrotumu podobna struktura)
-pomanjkanje 21-hidroksilaze à nenormalno visoka koncentracija androgena
moški pseudohermafrodizem (46,XY)
-nenormalnosti gonadotropinov, napake pri sintezi in metabolizmu testosterona, nenormalnosti tarčnih celic za androgenov
-pomanjkanje 5α-reduktaze (pretvori testosteron v aktivno obliko) à feminizacija zunanjih genitalij
-normalen razvoj testisov, majhen penis
androgen intenzivnostni sindrom (testkularna feminizacija)
-moški kariotip – 46,XY z normalnimi zunanjimi ženskimi genitalijami, brez rodil, testisi v trebuhu-moški pseudohermafroditi
-redke dlake na podpazduhi in osramju,
-testisi izločajo androgen normalno à odsotnost receptorjev za androgen (neodzivnost)
Hipofofatemija
-x-vezano dominantno, nizka rast, ukrivljene noge, znižan nivo fosfatov v krvi, moški prenesejo stanje na hčere in na nobenega sina, prenos stanja preko žebsk je enak avtosomno dominantnemu dedovanju-50%rizik za oba spola
Bolezni kot posledica okvarjene DNA metilacije
ICF sindrom (imunodeficiency centromere instability and facial anomalies)
-mutirana metiltransferaza 3B à povzroči nestabilnost satelitne DNA
Rett sindrom
-mutiran gen za MeCP2
-letalno za moške, zbolijo ženske
-fenotipski znaki: nevrološka bolezen – pojavi se med 6-10 mesecem starosti; avtistično vedenje, izguba govora in premikanja, težave z gibanjem rok in nog
rak – sprememba v DNA metilaciji je eden od bistvenih elementov v razvoju raka
-izguba normalnega vzorca metilacije:
-vsesplošno zmanjševanje metilacije v genomu
-metiliranje CpG otokov v bližini supresornih genov in DNA popravljalnih genov
-intenzivna hipometilacija zunaj CpG otokov:
-kromosomska nestabilnost heterokromatinskih obcentromernih regij
-reaktivacija retrotranspozonov povzroči premikanje mobilnih elementev in reintegracijo na nova mesta
-aktivacija onkogenov
-hipermetilacija lahko vodi do inakivacije tumor supresorskih genov (BRCA1, p16), inaktivacije DNA popravljalnih genov (MLH1, MGMT)
-s staranjem povezana deregulacija epigenetskih mehanizmov, ki vodijo v epigenetski mozaicizem (hipo in hipermetilacija), kar naj bi bil razlog za krajšanje življenjske dobe
Dedni sindromi povezani z aktiviranimi onkogeni
multipla endokrina adenomatoza tipa 2 (MEN 2)
-avtosomalna dominantna bolezen
-visoka incidenca medularnega karcinoma ščitnice (tirokalcitonin-producirajoč tumor parafolikularnih celic ščitnice) à MEN 2 A
-MEN 2 B – redkejši tip: odebelitev živcev in razvoj benignih nevralnih tumorjev (nevromi) na mukozni površini ust in ustnic
-mutacija, odgovorna za MEN 2, je na RET genu, ki kodira receptor tirozin kinaze, ki služi kot receptor za dva liganda
-(GDNF) glialni cell-line – derived growth factor
-nevrturin
-tirozin kinazni receptor prevaja zunanji signal à pride do spremembe v konformaciji à to aktivira intrizično kinazno aktivnost, ki fosforilira druge celične proteine
-RET mutacija je specifična točkasta mutacija, ki aktivira receptor in povzroča fosforilacijo tirozina, četudi ni vezave liganda
dedni papilarni renalni karcinom
-avtosomno dominantna bolezen
-mutacije v genu za MET ali tirozin kinazni receptor
-MET aktivira tirozin kinazni receptor, četudi ni liganda – hepatocitnega rastnega faktorja
-pri teh dveh boleznih niso vse parafolikularne celice ščitnice in ledvične (pepiherne?) celice tumorske à iz tega lahko sklepamo, da sam onkogen ni dovolj za nastanek bolezni à zgodijo se tudi druge genomske in kromosomske mutacije (npr. trisomija 7)
RET – odgovoren za normalen embriološki razvoj avtonomnih ganglijev in ledvic
MET – odgovoren za normalen razvoj ledvic, mišic in placente
KRONIČNA MIELOIČNA LEUKEMIJA
-3 faze: kronična (4-6 let), akcelerirana (≤ 1 leto), blastna - nediferencirane celice (3-6 mesecev)
-povečana produkcija: granulocitov, monocitov, bazofilcev
-klinična slika: izguba teže, povišana TT, krvavitev in anemija, življenjska ogroženost
-citogenetsko: t(9;22)(q34; q 11.2) à recipročna translokacija
-molekularno: ABL/BCR (ABL – protoonkogen, BCR – brak-point-cluster region)
-''Philadelphia chromosome (PH)'' à produkt translokacije med kromosomoma 9 in 22
-to translokacijo prenese protoonkogen ABL (tirozin kinaza) iz normalne pozicije na kromosomu 9q na gen (BCR gen) neznane funkcije na kromosomu 22q
-nastane protein, ki je daljši kot normalen ABL protein in ima večjo tirozin kinazno aktivnost
Burkitt limfomi: 8 à 14
-tumor B-celic čeljusti
-MYC protoonkogen se prenese iz normalne pozicije na 8q24 kromosomu na mesto imunoglobulinskega lokusa na 14q32
-translokacija ima pomemben efekt na MYC gen à neregulirana ekspresija, ki povzroči neregulirano celično rast
-MYC protein à transkripcijski faktor
folikularni B-celični limfom: 18 à 14
-apoptoza ima pomembno vlogo v normalnem celičnem razvoju
-najbolj vidna je pri razvoju imunskega sistema, kjer se mora večino razvijajočih se limfocitov uničiti, da zaščitijo celice, ki bi reagirale z njegovim antigenom
-previsoka ekspresija antiapoptotskega proteina lahko vodi v preveliko razširitev populacije limfocitov
-aktivira se BCL gen, ki se nahaja na 18q21 kromosomu à translokacija na mestu 14q32 (imunoglobulin ''heavy-chain'' gen)
-BCL2 kodira protein, ki je mitohondrijski znotrajmembranski protein z antiapoptotskim efektom
-nepravilna ekspresija tega gena zaradi imunoglobulinskega promotorja vodi v razširitev B-celic à ne zaradi porasta proliferacija, ampak zaradi inaktivacije apoptoze
Bolezni povezane z mutacijami v mtDNK
LHON (Leberjeva dedna optična neuropatija) à poškodovan optičen živec à slepota; dedovanje maternalno, klinični znaki pri mlajših odraslih, substitucija Arg340His v ND1 gena kompleksa 1 ETV+ostale protismiselne mutacije kompleksa 1(mutacije v ND1,ND2,ND4,ND5,ND6,cyt b,CO I, CO II, and ATPazi 6 inhibirajo elektronski transportni sistem), zunanji dejavniki povečajo penetranco mutacij (kajenje,alkoholizem), bolezen običajno homoplazmična
MERRF (mioklonična epilepsija z razcefranimi rdečimi vlakni) à redka mitohondrijska bolezen à ostrost bolezni odvisna od heteroplazmije, maternalno dedovanje, Znaki: berebralni sindrom, splošna mioklonska epilepsija, krči, nenormalna tkiva, akumulacija mlečne kisline v krvi in nekoordinirano gibanje, v 80-90% vzrok v heteroplazemski mutaciji G<8344A v tRNK za lizin, ostrost bolezni odvisna od heteroplazmije.
NARP, Leighova bolezen à različno močni znaki zaradi heteroplazmije à maternalno dedovanje; nevropatija,ataksija,pigmentni retinitis, zaostanek v razvoju,mentalna zaostalost,laktična acidoza; točkovne mutacije v genu 6 podenote ATPaze:C<8993T, G<8339T-pti NARP mutacija v 70% mt DNK in v 90% pri Leighovem simdromu; različno močni znaki zaradi heteroplazmije,
RAK DOJKE
-erbB2 (HER2/NEU) je pomnožen; kodira transmembranski tirozin; kinazni receptor, dvig izražanja vodi v oblikovanje homodimera à konstantno aktivna ekspresija
-vezava rastnega faktorja na receptorj stumulira celično delitev
-povečano gensko izražanje in pevečana celična proliferacija
-protitelesa proti erbB2 zaustavijo hitro rast rakave celice; odstranijo receptor, pritegnejo celice naravne ubijalke; zdravljenje v kombinaciji s kemoterapijo
RAK ŠČITNICE – DEDNE OBLIKE
-papilarni karcinom, folikularni karcinom, medularni karcinom (MEN 2A, MEN 2B, FMTC), anaplastični karcinom
-doživljenjsko biokemično presejanje bolnikov s sumom na dedno endokrinopatijo tipa II (MEN 2); stimulacija kalcitonina s pentagastinom
-MEN2A: prisotna z medularnim tiroidnim karcinomom, kasneje 50% phaeo;15-30% paratiroidna hiperplazija/adenom, multifokalni tiroidni tumorji in hiperplazija C celic
-MEN2B: otroštvo/zgodnje življ.obdobje:mukozni nevromi, Marfanoid, zaostanek v razvoju, paratiroidna bolezen manj pogosta, slabša prognoza
-FMTC: MTC pri 4 družinskih članih brez phaeo/PTH na presajanju, kasnejši začetek bolezni;indolenten potek z dobro prognozo
RETINOBLASTOM
-tumor očesne mrežnice; družinski in sporadičen, 1/20000 rojstev
-autosomno dominantno dedovanje
-posledica mutacij v retinoblastom (Rb) tumorsko zaviralnem genu
-redek maligen tumor retine à odstranitev bolnega očesa; 40% primerov je dednih, kjer otrok podeduje en mutiran alel retinoblastnega lokusa (RB1); somatska mutacija ali druga sprememba v posamezni retinalni celici vodi v izgubo funkcije drugega normalnega alela à začetek razvoja tumorja
-dominantna bolezen à tudi heterozigoti za to bolezen imajo lahko bolni obe očesi à velika možnost za somatsko mutacijo drugega alela; čeprav je penetranca zelo visoka, pa ni popolna, saj je poškodba drugega alela odvisna od naključja; 60% je sporadičnih à oba RB1 alela sta inaktivirana z neodvisnimi somatskimi mutacijami à zelo redek pojav
-RB1 gen se nahaja na kromosomu 13
-v manjšem deležu dednih retinoblastov je mutacija v obliki delecije ali translokacije
-najdemo ga tudi v drugih tkivih à izguba RB1 vodi v tumor retine, kasneje tudi na sekundarnih mestih (à osteogenični sarkom, fibrosarkom, melanom)
-produkt gena RB1 je p110Rb1 (protein, velik 110 kilodaltonov) je prav tako odsoten ali mutiran pri drugih tumorjih
-p110Rb je fosfoprotein, ki je med različnimi fazami celičnega cikla hipo- in nato hiperfosforiliran – v hipofosforilirani obliki blokira napredovanje celičnega cikla iz G1 v S fazo (inaktivira transkripcijske faktorje)
-RB1 gen je prototipični gatekeeper tumor supresorski gen
-izguba heterozigotnosti
-posamezniki z retinoblastomom, ki so heterozigoti (v noramalnem tkivu), imajo tumorje, ki vsebujejo le enega izmed alelov na dveh kromosomih 13 à izguba heterogenosti (LOH – loss of heterozygosity)
-ohranjen kromosom 13 marker je podedovan od bolnega starša à nenormalni alel RB1
-LOH predstavlja drug dogodek oz. poškodbo drugega, zdravega alela; lahko nastane z intersticijsko delecijo ali mitotsko rekombinacijo ali nondisjunkcijo ; rekombinacija à normalen alel je izgubljen, oseba ima le bolan alel
-retinoblastom lahko nastane zaradi:
-strukturne inaktivacije: insercije, delecije in točkovne mutacije inaktivirajo Rb
-funkcijske inaktivacije: protein človeškega papiloma virusa se veže na protein Rb in tako prepreči njegovo vezavo na transkripcijske faktorje
Li-Fraumeni sindrom
-zelo variabilen fenotip à ''cancer families'' – družine, kjer je veliko članov obolelihi za rakom zelo zgodaj; različni tipi rakov: rak dojke, možganski tumorji, levkemije, sarkomi, adenokoritkalni karcinomi à Li-Fraumenov sindrom (LFS)
-tumor supresorski gen TP53, ki kodira protein p53, je inaktiviran
-P53 à DNA vezavni protein
-transkripcijski faktor, ki aktivira transkripcijo genov, ki ustavija celično delitev in omogočajo popravljanje DNA poškodb; inducira apoptozo celic, ki so nepopravljivo poškodovane; miši, ki nimajo p53 oz. so homozigoti, imajo visoko predispozicijo za nastanek tumorjev
-vsebuje močno transkripcijsko aktivno podenoto znotraj amino konca à tetrameren, sekvenčno specifičen DNA- vezavni protein; deluje kot transkripcijski aktivator za gene, ki imajo p53-vezavno mesto, deluje pa tudi kot inhibitor transkripcije za gene, ki p53 vezavnega mesta nimajo; aktivnost p53 je regulirana z fosforilacijo;; g-iradiacija aktivira p53, ki nato omogoča transkripcijo p21 à ta se veže in inhibira ciklično-odvisne kinaze à hipofosforilacija Rb(retinoblastom) à prepreči izpustitev E2F in s tem blokira pretvorbo iz G1 v S fazo; aktivnost p53 je kontrolirana preko avtoregulatorne zanke, ki vključuje Mdm2 à vezava Mdm2 na p53 à degradacija in inhibicija p53 induciranega zadrževanja celičnega cikla ali apoptoze
nevrofibromatoza tipa 1 (NF 1)
-avtosomalno dominantna bolezen, ki primarno napade periferni živčni sistem; rast je benigna, manjši del pacientov z NF 1 ima višjo incidenco malignosti (neurofibrosarkom, astocitom, rak Schwannovih celic)
-NF 1 gen leži na kromosomu 17;normalen NF1 produkt deluje z članom RAS genske družine in regulira proliferativno aktivnost pri normalnih celicah; tumor-supresor gen
družinski rak dojk povezan z mutacijami BRCA1 in BRCA2
-večji del je posledica poligenskega in multifaktornega dedovanja, manjši del pa se nanaša na dominantno dedovano meneljevo predispozicijo
-te družine kažejo karakteristike družinskega raka: veliko prizadetih posameznikov v družini, izrazi se v zgodnji starosti, pogosta bilateralna bolezen
-mutacija dveh genov: BRCA1 na kromosomu 17q21, BRCA2 na kromosomu 13q12,3; povezana sta tudi z povečanjem tveganja za rak ovarijev pri ženskah, ki so heterozigoti; produkt teh dveh genov so jedrni proteini, ki so v enem multiproteinskem kompleksu – ta kompleks je vpleten v celični odgovor na dvojnoverižne DNA zlome, ki se zgodijo v normalnih celicah pri homologni rekombinaciji
- pri heterozigotih se pojavi LOH
-BRCA1 in BRCA2 imata visoko penetranco pri prenašalcih
dedni nepolipozni rak kolona
-avtosomalna dominantna bolezen, pojavi se v zgodnji odrasli dobi brez adenomatoznih polipov
-♂ heterozigoti: 90% tveganje za razvoj bolezni
-♀ heterozigoti: 70% tveganje za razvoj bolezni; skupina petih podobnih sindromov, ki nastanejo z mutacijo enega od petih različnih DNA popravljalnih genov: odgovorni za popravljanje DNA segmentov, ti geni so: MLH 1, MSH 2, PMSL 1, PMSL 2, MSH 6 (MLH 1 in MSH2 sta najpogostejša – 60-70% vseh bolezni)
-MLH 1 à caretaker tumor supresorski geni; za celice, ki nimajo nobenega alela gena je značilno, da imajo porast točkastih mutacij, nestabilnost DNA segmentov, ki vsebujejo enostavne ponovitve kot so (dA)n ali mikrosatelitni polimorfizmi à nestabilnost se nanaša na replikacijske napake pozitivni (RER+) fenotip
dedni limfom z izgubo ekspresije proapoptotičnih tumor supresorskih genov
-autoimunski limfoproliferativni sindrom (ALPS):redka autosomalna dominantna bolezen; bolezen bezgavk in povečanje vranice – pojavi se navadno v otroštvuà razvije se tudi autoimunski pojav, npr. hemolitična anemija; primarna nenormalnost je v mehanizmu apoptoze limfocitov (sodelujeta fas receptor in fas ligand) pomanjkanje apoptotskih signalov in razširitev nezrelih T limfocitov
NEKATERI DEDNI SINDROMI RAKA IN GENI
retinoblastom (Rb gen), družinska adenomatozna polipoza (APC), HNPCC (geni za popravljanje nepravilno sparjenih baz), družinski melanom (p16/INK4), družinski rak dojke (BRCA 1 in BRCA 2), neurofibromatoza (NF1 in NF2), Wilmov sindrom (Wt1), Von Hippel-Lindau sindrom (VHL gen), Li Fraumeni sindrom (p53), dedne endokrinopatije tipa 2 (MEN 2A, MEN 2B in FMTC)
WERNERJEV SINDROM
-okvarjena helikaza povzroči hitrejše staranje
-autosomno recesivno dedovanje
-genomska nestabilnost
-pogosti so srčni infarkti,kapi,zgubana koža,rak..
XERODERMA PIGMENTOSUM
-razvoj kožnega raka pri otrocih
-recesivni geni ne tvorijo DNK popravljalnih encimov
RAK ŠIROKEGA ČREVESJA OZ. KOLOREKTALNI RAK
-polipozni – stotine benignih tumorjev pred razvojem raka (gen APC)
-nepolipozni – majhno število polipov (geni DNA popravljalnega mehanizma)
SCA (SRPASTO CELIČNA ANEMIJA)
-autosomno recesivno dedovanje (dve mutirani kopiji za klinične značilnosti)
-pride do točkovnih mutacij v genu za β-globin (mutiran Glu 6 Val)
-zaščita, ki jo geni srpastih celic v heterozigotih nudijo proti malariji Plasmodium falciparum so vzrok za visoko pogostost teh genov na področjih sveta,kjer je malarija pogosta.
-življenjska doba srpastih eritrocitov je 10-20 dni (normalnih eritrocitov 120 dni)
Nema komentara:
Objavi komentar